Pages Menu
Categories Menu
Choroba niedokrwienna serca i inhibitory ACE

Choroba niedokrwienna serca i inhibitory ACE

Choroby układu krążenia to najczęstsza przyczyna zgonów w krajach zachodnich, dlatego staramy się rozwijać naszą wiedzę dotyczącą tych chorób i ograniczać obciążenia związane z powikłaniami sercowymi. W leczeniu choroby niedokrwiennej serca dużą rolę odgrywają inhibitory ACE.

Inhibitory ACE a układ renina-angiotensyna

Zgodnie z najbardziej tradycyjnym podejściem patofizjologicznym do chorób układu krążenia, są one ostatnim ogniwem w łańcuchu zdarzeń, które rozpoczynają się od określonych czynników ryzyka, prowadzących do rozwoju choroby miażdżycowej, a następnie także do innych powikłań układu sercowo-naczyniowego. Na pewnym etapie tego łańcucha zdarzeń następuje aktywacja układu renina-angiotensyna. Ta aktywacja jest uzasadnieniem stosowania leków hamujących ten system, czyli inhibitorów ACE. Mają one szerokie zastosowanie w leczeniu oraz profilaktyce chorób układu krążenia.

Olbrzymia rola protekcyjna inhibitorów ACE została potwierdzona w wielu randomizowanych badaniach klinicznych. Wykazały one, że inhibitory ACE poprawiają wyniki klinicznepacjentów z chorobą przewlekłą oraz u pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi, zarówno gdy pacjenci rozpoczynają leczenie inhibitorami ACE natychmiast po zawale serca, jak również kilka dni później. W szczególności inhibitory ACE poprawiają wyniki kliniczne u tych pacjentów, u których zawał serca jest powikłany zastoinową niewydolnością serca lub dysfunkcją lewej komory.
Niedawno w kilku periodykach medycznych opublikowano ciekawe artykuły, metaanalizy potwierdzające nie tylko istotną rolę inhibitorów ACE w sensie protekcyjnym, ale sugerujące też, że wśród leków hamujących układ renina-angiotensyna inhibitory ACE wydają się bardziej skuteczne, w porównaniu z innymi lekami, które także hamują ten układ. Tak więc, jeśli musimy podjąć decyzję o strategii leczenia, które będzie skutecznie hamowało układ renina-angiotensyna u pacjentów z chorobą wieńcową, to inhibitory ACE wydają się najlepszym dostępnym rozwiązaniem.

Zofenopril w badaniu SMILE

Program SMILE bardzo szeroko badał rolę inhibitorów ACE, a zwłaszcza jednego z nich – zofenoprilu – u ponad trzech tysięcy pacjentów. Zaczęliśmy od badania pilotażowego, przeprowadzonego w 1995 roku: wówczas po raz pierwszy wykazaliśmy, że inhibitory ACE mogą być podawane pacjentom z ostrym zawałem serca w pierwszej, bardzo wczesnej fazie choroby.

Większość wyników programu SMILE została uzyskana w ramach głównej fazy badania. Objęto nią 1500 pacjentów z ostrym zawałem serca, u których leczenie zofenoprilem okazało się skuteczne. W tej populacji pacjentów leczenie tym preparatem w ciągu pierwszych 24 godzin po wystąpieniu pierwszych objawów doprowadziło do istotnego obniżenia liczby zgonów.

Różnica między dwoma ramionami leczenia była bardzo istotna we wczesnej fazie leczenia – w ciągu pierwszych 24-48 godzin od wystąpienia choroby. To jedno z pierwszych badań, które wykazało, że wczesne leczenie inhibitorem ACE poprawiło wyniki kliniczne i rokowania w przypadku pacjentów z ostrym zawałem serca. Te efekty są bardziej wyraźne w przypadku zofenoprilu niż innych leków z tej samej klasy: prawdopodobnie z powodu różnicy profilu farmakologicznego leku. Korzyści obserwowane w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia zofenoprilem trwały także w ciągu kolejnych 11 miesięcy, jeśli chodzi o ograniczenie śmiertelności całkowitej. Była ona istotnie obniżona w przypadku pacjentów leczonych zofenoprilem, w porównaniu z populacją leczoną placebo. To kolejna, bardzo ważna obserwacja, ponieważ różnica była obserwowana w momencie, kiedy wycofano podwójnie zaślepione leczenie po 6 tygodniach terapii. Wykazaliśmy, że wczesne leczenie, przy zastosowaniu inhibitorów ACE u pacjentów z ostrym zawałem serca, prawdopodobnie poprawiało wyniki kliniczne, gwarantując pewne korzyści strukturalne, czynnościowe dla mięśnia sercowego.

Ten fakt został bardziej szczegółowo przebadany w dalszym badaniu SMILE. Okazało się, że leczenie zofenoprilem istotnie obniżało śmiertelność, w porównaniu z populacją przyjmującą placebo. Jak widać, bardzo istotne jest wczesne wprowadzenie inhibitorów ACE u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego.

Grupy pacjentów o najwyższych korzyściach

W badaniu SMILE korzyści uzyskane w populacji ogólnej zostały potwierdzone w przypadku analizy podgrup pacjentów szczególnie wysokiego ryzyka. Okazało się, że u pacjentów z wcześniejszym nadciśnieniem w wywiadzie, korzyści z leczenia zofenoprilem były znacznie większe niż w przypadku pacjentów, którzy nie mieli wcześniej nadciśnienia. To z kolei pokazuje, jak duża jest rola nadciśnienia jako czynnika ryzyka przekładającego się na gorsze rokowanie u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Sugeruje to raz jeszcze, że w tej konkretnej populacji pacjentów deaktywacja systemu renina-angiotensyna będzie odgrywała bardzo istotną rolę.

Drugą populacją chorych, u której obserwowaliśmy różnicę, jeśli chodzi o wyniki kliniczne po leczeniu zofenoprilem, są pacjenci z zespołami metabolicznymi, cukrzycą, dyslipidemią, cholesterolemią. Korzyści pod kątem istotnych powikłań sercowych były w ich przypadku wyraźniejsze niż u pacjentów, którzy nie mieli tego typu problemów. Nie wiemy dokładnie, jaki mechanizm za to odpowiada. Być może u pacjentów z zaburzeniami metabolicznymi, cukrzycą czy zespołem metabolicznym dochodzi do nadmiernej ekspresji tkankowego systemu renina-angiotensyna, czyli ekspresji receptorów AT2 wychwytujących angiotensynę II. Tym samym dochodzi do hamowania przy pomocy ACE systemu renina-angiotensyna na poziomie tkankowym. Zofenopril jest silnie związany z systemem renina-angiotensyna w tkankach, gdzie obniża poziom angiotensyny II przez wytwarzanie NO. Tym samym istotnie zmniejsza ilość angiotensyny II. W przypadku zofenoprilu efekt jest znacznie wyraźniejszy niż w przypadku innych leków tej samej klasy.

Dane te sugerują, że część korzyści, które możemy uzyskać, lecząc pacjentów zofenoprilem, prawdopodobnie wynika z modulacji czynników ryzyka, takich jak zaburzenia metaboliczne czy nadciśnienie. Może to mieć istotne implikacje, jeśli chodzi o wyniki kliniczne wykraczające tylko poza kontrolę nadciśnienia, a pozwalające zachować czynność i strukturę lewej komory serca. Wydaje mi się, że to też tłumaczy fakt, dlaczego inhibitory ACE odgrywają tak ważną rolę w leczeniu choroby wieńcowej.

Wszystkie te obserwacje w dużej mierze przyczyniły się do opublikowania wytycznych, które jasno wspierają istotną, wręcz kluczową rolę inhibitorów ACE w leczeniu choroby wieńcowej. Spośród wytycznych wybrałem najnowsze, opublikowane przez AHA (American Heart Association) i ACCF (American College of Cardiology Foundation) w 2013 r. W wytycznych tych jest mowa, że inhibitory ACE powinny być podawane w ciągu 24 godzin wszystkim pacjentom z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST obejmującym ścianę przednią. To dokładnie ta populacja, którą badaliśmy w ramach programu SMILE. Te same dowody przekładają się też na powszechniejsze wykorzystywanie inhibitorów ACE. Jest to także uzasadnione u wszystkich pacjentów ze STEMI, u których nie ma przeciwwskazań do zastosowania inhibitorów ACE.

Inhibitory ACE a aspiryna

Obecnie nie ma wątpliwości, że inhibitory ACE powinny być podawane w celu leczenia zawału mięśnia sercowego oraz choroby wieńcowej. Pomimo ponad 30 lat badań inhibitorów ACE oraz profilaktyki i leczenia choroby wieńcowej, wciąż jednak istnieją pewne kontrowersje, które są przedmiotem dyskusji. Jedną z najbardziej istotnych kwestii jest to, że skuteczność inhibitorów ACE może być obniżona przy jednoczesnym podawaniu aspiryny. Tymczasem wiadomo, że wielu pacjentów jest leczonych inhibitorami ACE oraz lekami przeciwpłytkowymi, w tym aspiryną.

Druga kwestia: jeśli przyjrzeć się wytycznym, zarówno amerykańskim, jak europejskim, które dotyczą leczenia pacjentów z przewlekłą zastoinową niewydolnością serca – a więc tych, u których ta negatywna interakcja między inhibitorami ACE a aspiryną miałaby największe znaczenie – to sugerują one, że problem może być istotny i powinien być poddany dalszej analizie. Prawdopodobnie trzeba wykonać więcej badań, zanim dowiemy się, czy takie oddziaływanie jest rzeczywiste i czy może ono mieć wpływ na wyniki kliniczne uzyskiwane przez pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, w szczególności u tych, u których towarzyszy ona chorobie wieńcowej.

Problem jest jeszcze bardziej złożony, gdyż każda interakcja między inhibitorem ACE a aspiryną wygląda różnie w przypadku zastosowania różnych inhibitorów ACE. Analiza badań wskazuje, że efekty leczenia enalaprilem (wyniki badania SOLVD) czy ramiprilem (wyniki badania HOPE), są znacznie mniejsze w przypadku równoczasowego podawania ASA i inhibitorów ACE. Natomiast w przypadku zofenoprilu takiego efektu nie obserwujemy: nie ma tak dużej różnicy między skutecznością leczenia samym inhibitorem ACE lub inhibitorem w skojarzeniu z aspiryną. W badaniu SMILE nie było widać wielkich różnic w przypadku połączenia tych dwóch sposobów leczenia. Prawdopodobnie możliwość interakcji pomiędzy inhibitorami ACE a aspiryną zależą od tego, jaki inhibitor jest podawany pacjentowi.

SMILE-4

Ta różnica pomiędzy poszczególnymi inhibitorami, jeśli chodzi o negatywną interakcję z aspiryną, była powodem przeprowadzenia ostatniego – jak na razie – etapu badania SMILE, tzw. badania SMILE-4. Zostało ono przeprowadzono w wielu krajach europejskich, a było koordynowane m.in. przeze mnie w Bolonii. Badanie miało sprawdzić, czy inhibitory ACE mają różny wpływ na pacjentów z dysfunkcją lewej komory po zawale mięśnia sercowego, którzy równoczasowo przyjmują aspirynę. W badaniu skupialiśmy się przede wszystkim na tym, jaki jest mechanizm działania poszczególnych inhibitorów ACE oraz na możliwości, że stosowanie różnych inhibitorów ACE może dawać różne wyniki – w zależności od profilu farmakologicznego danego leku.

Projekt badania został opublikowany w ubiegłym roku w Clinical Cardiology. Badaliśmy pacjentów po zawale, w ciągu 24 godzin po rozpoczęciu objawów, zawał był powikłany klinicznymi objawami zastoinowej niewydolności serca i przy mniejszej niż 45 proc. frakcji wyrzutowej w lewej komorze. Przez 4 dni leczyliśmy pacjentów zofenoprilem, a potem randomizowaliśmy do tej samej dawki zofenoprilu i ramiprilu, co odpowiadało badaniom SMILE i HOPE. W obu grupach rozpoczynaliśmy leczenie od zofenoprilu, ponieważ ramipril nie ma wskazania w przypadku leczenia pacjentów po zawale, a przynajmniej nie w ciągu pierwszych 24 godzin po zawale. Z etycznego punku widzenia stwierdziliśmy, że wybierzemy taki projekt badania, który pominie niemożność podania ramiprilu bezpośrednio po zawale.

Jeśli chodzi o pierwszorzędowy punkt końcowy, a była to śmiertelność oraz hospitalizacja z przyczyn krążeniowych, to widać, że wyniki badania są interesujące. W przypadku leczenia zofenoprilem nastąpiło znaczące obniżenie występowania dużych zdarzeń krążeniowych. Warto zwrócić uwagę, że nie porównywaliśmy leku aktywnego z placebo, tylko dwa leki z tej samej grupy. Po raz pierwszy udało się porównać dwa leki z tej samej grupy na tej samej populacji pacjentów.

Tak jak się spodziewaliśmy, większość korzyści, jeśli chodzi o redukcję pierwszorzędowego punktu końcowego, wiązała się ze znaczącą redukcją rocznych hospitalizacji z przyczyn krążeniowych w przypadku pacjentów, którzy byli hospitalizowani i mieli rzeczywiście słabszą frakcję wyrzutową lewej komory (poniżej 50 proc.). Co ciekawe, jeśli chodzi o przyczyny hospitalizacji pacjentów, to wszystkie one przemawiały za leczeniem zofenoprilem. Większość różnic wiązała się z redukcją występowania objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca i dysfunkcji lewej komory. Jeśli porównamy przypadki powikłań krążeniowych oraz hospitalizacji, to widzimy, że nie wiązało się to tylko z jedną różnicą między lekami, tylko ze wszystkimi komponentami. Mamy więc dowody, że możemy znaleźć różnice pomiędzy dwoma lekami z tej samej klasy: prawdopodobnie są one spowodowane różnymi możliwościami inhibicji układu renina-angiotensyna.

Próbowaliśmy zbadać, jakie czynniki wpływały na rokowanie kliniczne pacjentów. Przyjrzeliśmy się też analizie podgrup w badaniu, starając się sprawdzić, czy była konkretna podgrupa pacjentów, na którą miało szczególnie korzystny wpływ leczenie zofenoprilem, w porównaniu z ramiprilem. Okazało się, że różnica była bardziej zaznaczona w dwóch podgrupach pacjentów, które należałoby poddać dalszym badaniom. Pierwsza to pacjenci z nadciśnieniem tętniczym – im było ono wyższe na początku, tym większa różnica, jeśli chodzi o odniesione korzyści z leczenia. Druga podgrupa to pacjenci z dysfunkcją lewej komory. Oni też znacznie bardziej skorzystali na zofenoprilu, w porównaniu z ramiprilem.

Jeśli chodzi o podgrupę nadciśnieniową, to mieliśmy dobre dane z badania SMILE-1, jednak wniosek wynikający z badania SMILE-4 okazał się ten sam. Opublikowaliśmy analizę podgrup, wykazując, że różnica, jeśli chodzi o przeżywalność, była bardziej zaznaczona w podgrupie z nadciśnieniem. Wspiera to wyniki badań SMILE-1 i sugeruje, że zofenopril mógłby być lekiem z wyboru zwłaszcza pacjentów z wcześniejszym nadciśnieniem w wywiadzie.

Nowe drzwi do leczenia pacjentów inhibitorami ACE

Chciałbym pokusić się o pewne spekulacje, starając się wyjaśnić, dlaczego możemy wykazać tak ewidentną różnicę w wyniku klinicznym u pacjentów leczonych dwoma lekami z tej samej klasy. Wydaje mi się, że w dalszej analizie wyników badania SMILE-4 możemy uzyskać interesujące obserwacje, które zastosujemy szerzej w terapii pacjentów z chorobą wieńcową przy leczeniu inhibitorami ACE. Jednym z ustaleń było to, że zofenopril może być bardziej skuteczny u pacjentów z zawałem serca powikłanym dysfunkcją lewej komory: jest to silniejszy lek. Mamy też materiał dowodowy wspierający tezę, że zofenopril może być bardziej skuteczny niż ramipril, m.in. ze względu na różnice w profilu farmakologicznym pomiędzy tymi lekami, szczególnie w inhibicji mechanizmu tkankowego układu renina-angiotensyna. Widać to, gdy stosujemy zofenopril na modelach zwierzęcych: różnica na korzyść zofenoprilu jest znacząca w porównaniu do ramiprilu. Ta różnica utrzymuje się. Może to być ważne klinicznie, jeśli chodzi o pacjentów z ostrym zawałem.

Czy w literaturze mamy inne dowody wskazujące na różnicę pomiędzy dwoma lekami tej samej klasy? Oczywiście tak. Badanie sprzed półtora roku opublikowane w JAMA porównywało dwa różne inhibitory ACE u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca. Widać tam wyraźnie dobre utrzymywanie się inhibicji receptorów tego układu.

Staraliśmy się przyjrzeć populacji naszych pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, którzy obecnie są leczeni w naszej klinice. Na podstawie obserwacji próbujemy ustalić, czy można zaobserwować różnicę w wynikach klinicznych u pacjentów leczonych zofenoprilem i ramiprilem. Nasze dane niedawno opublikowaliśmy w „American Heart Journal”, wykazując ten sam trend, co w badaniu SMILE-4. Wydaje się, że u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca 10-letnie przeżycie jest znacznie wyższe w grupie pacjentów leczonych zofenoprilem niż ramiprilem. Jak widać, jeden z głównych dowodów tłumaczących wyniki SMILE-4 może otworzyć nowe drzwi do leczenia pacjentów inhibitorami ACE. Druga hipoteza jest taka, że zofenopril ma lepsze interakcje z lekami towarzyszącymi, podawanymi zwykle w chorobie wieńcowej. Obserwacje opublikowane kilka lat temu wydają się wspierać silniejszą interakcję pomiędzy zofenoprilem a diuretynami. Z danych eksperymentalnych wynika, że jeżeli stosujemy dwa różne inhibitory ACE: lizinopril i zofenopril na modelu zwierzęcym, to stężenie tkankowe zofenoprilu w lewej komorze i w nerkach jest znacznie wyższe niż lizinoprilu. Jeżeli tak to wygląda w warunkach eksperymentalnych, to możemy spodziewać się, że efekt leczenia pacjentów w przypadku zofenoprilu będzie lepszy.

Kolejne przypuszczenie jest takie, że zofenopril ma dodatkowe właściwości, w porównaniu z ramiprilem, np. działanie przeciwniedokrwienne. Część programu SMILE była poświęcona badaniu tego problemu: redukcji obciążenia niedokrwiennego u pacjentów z dysfunkcją lewej komory. Wyniki pokazują, że w przypadku zofenoprilu mamy redukcję objawów. Jeszcze bardziej obiecujące jest to, że w tej samej populacji pacjentów redukcja obciążenia niedokrwiennego była związana ze znaczną redukcją ilości dużych zdarzeń krążeniowych. Być może zofenopril działa też na stany niedokrwienne. To działanie przeciwniedokrwienne nie jest charakterystyczne w przypadku wszystkich inhibitorów ACE. Wiemy, że ma to bardzo duże znaczenie. Najnowsze doniesienia w artykule z „American Journal of Cardiology” sugerują, że o wyniku leczenia decyduje stan niedokrwienny, a nie objawy. To może tłumaczyć wyniki badania SMILE-4. Oczywiście może być też tak, że zofenopril zwiększa działanie przeciwpłytkowe aspiryny.

Skuteczność zofenoprilu może ulegać mniejszemu jednoczasowemu wpływowi podawania aspiryny ze względu na wpływ na układ bradykininy.

Synergistyczne mechanizmy działania zofenoprilu

Kluczową kwestią są synergistyczne interakcje różnych mechanizmów działania zofenoprilu – oparte głównie na wysokiej lipofilności leku, co jest odpowiedzialne za wychwytywanie przez mięsień sercowy i wysokie stężenie tkankowe – oraz obecności grupy SH odpowiedzialnej za działanie antyoksydacyjne leku. Ten drugi mechanizm działania ma głównie działanie protekcyjne na mięsień sercowy. Mechanizm działania zofenoprilu zależy też od obecności układu bradykininowego. Te trzy cechy razem wzięte są odpowiedzialne nie tylko za znakomitą skuteczność zofenoprilu u pacjentów z chorobą wieńcową po zawale, ale również za wyniki badań, takich jak SMILE-4, gdzie porównywaliśmy dwa leki tej samej klasy.
Po długich badaniach i analizach doszedłem do wniosku, że inhibitory ACE mają dodatni wpływ na wyniki leczenia oraz znaczące działanie kardioprotekcyjne u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca. Korzyści z zastosowania zofenoprilu można wykazać już od fazy ostrej zawału. Są one związane z konkretnymi, specyficznymi cechami leku. Działanie kardioprotekcyjne jest bardziej ewidentne w przypadku zofenoprilu niż innych inhibitorów ACE ze względu na działanie przeciwniedokrwienne oraz hemodynamiczne.

Opracowała: Katarzyna Kwiatkowska

Choroba niedokrwienna serca i inhibitory ACE
3.5 (70%) 4 votes